Мета лікування гострого ТГВ – уникнення смерті хворого та попередження непрацездатності від ТЕЛА, попередження рецидиву ВТЕ та післятромботичної хвороби внаслідок венозної обструкції і/або дисфункції венозних клапанів. Гостре поширення ТГВ та прогресуючий набряк нижньої кінцівки можуть спричинити підвищення компартмент – тиску, що зумовлює больову синю флегмазію, венозну гангрену та втрату кінцівки.

Антикоагулянти

За підтвердженого діагнозу ТГВ необхідне проведення негайної адекватної антикоагулянтної терапії для попередження прогресування тромбозу та виникнення ТЕЛА.

Лікування ТГВ має на меті попередження виникнення ТЕЛА та ПТХ. Антикоагулянтну терапію слід починати негайно, що дозволяє суттєво зменшити ризик появи ТЕЛА, препаратами вибору для початку антикоагулянтної терапії є низькомолекулярні гепарини 

Використовують нефракціонований гепарин та низькомолекулярні гепарини, які діють шляхом підвищення активності антитромбіну. НМГ є надійними і ефективними засобами, як і НФГ, проте через деякі переваги препаратами вибору вважають НМГ. Для лікування ТГВ препарати призначають 1 або 2 рази на добу. Обидві форми їх застосування адекватні щодо ефективності і надійності. Наводимо специфічні дози різних препаратів (табл. 6).

Таблиця  6

Антикоагулянти, які використовують в Україні для профілактики та лікування  венозного тромбозу 

Діюча речовина	Препарат	Виробник	Режим дозування	Кратність застосування на добу
НМГ Дальтепарин Эноксапарин Надропарин Беміпарин	Фрагмін Клексан Фраксипарин Цибор	Pfizer Sanofi–Aventis GSK ROVI	100 МО/кг п.ш. 200 МО/кг п.ш. 1,0 мг/кг п.ш. 1,5 мг/кг п.ш. 0,1 мл/10кг п.ш. 115 МО/кг п.ш.	2 1 2 1 2 1
Пентасахарид   Фондапаринукс	Арікстра	GSK	Маса тіла до 50 кг – 5,0 мг п.ш. Маса тіла 50–100 кг – 7,5 мг п.ш. Маса тіла понад 100 кг – 10 мг п.ш.	1 1
Прямі інгібітор фактора Ха Рівароксабан	Ксарелто	Bayer	15 мг двічі на добу протягом 3 тиж з переходом на 20 мг 1 раз на добу*	2 1

Проте, слід підкреслити, що НМГ не є взаємозамінними. Вибір НМГ повинен відображати рівень клінічних доказів по кожному з показань.

Адміністрація по контролю за харчовими продуктами та лікарськими препаратами (FDA, США)
«FDA попереджує лікарів та інших спеціалістів охорони здоров’я про важливість пильного вибору того чи іншого НМГ; особливо важливим є той факт, що один НМГ не може бути заміненим на інший»

Американська колегія торакальних лікарів (АССР)
«У зв’язку з тим, що у процесі виробництва НМГ вікористовують різні методи деполімеризації, вони (НМГ) відрізняються за фармакокінетикою та антикоагулянтними властивостями і не повинні заміняти один інший»

Європейський консенсус (ICS 2006)
«Регуляторні органи Європи та Північної Америки розглядають різні НМГ як окремі лікарські засоби. Вони вимагають, щоб кожне з показань для кожного з препаратів було клінічно підтверджено… Заміна одного препарату на інший є неадекватною»

ВООЗ ( Всесвітня Організація Охорони Здоров’я)
«Робоча група обгрунтовано вважає, що … різні препараті НМГ відрізняються такими параметрами, як молекулярна маса, фізико-хімічні властивості, анти-Ха/анти-ІІа співвідношення і т.і.»

НМГ значно рідше, ніж НФГ, спричиняють гепарин–індуковану тромбоцитопенію типу ІІ. Клінічні проблеми зі зменшенням кількості тромбоцитів і виникненням нових ділянок оклюзії судин слід очікувати не раніше 9–ї доби, якщо раніше лікування не проводили. Тому за умови тривалого лікування необхідно щотижня контролювати кількість тромбоцитів. Застосування НФГ завжди вимагає проведення лабораторного контролю, як правило, визначення активованого часткового тромбопластинового часу. Для контролю ефективності НМГ це не потрібне, за винятком вагітних жінок. В практиці доцільно визначати активність фактора анти–Ха: при одноразовому застосуванні НМГ цей показник має бути в межах 1,0–2,0 МО/мл, при дворазовому – 0,6–1,0 МО/мл (слід визначати через кожні 3–4 год). Необхідно мати на увазі і специфічні особливості кожного НМГ.

Нефракціонований гепарин призначають при вираженій нирковій недостатності і після реконструктивних втручань (відновлення прохідності венозних судин)  

Рекомендації

Для ефективного лікування ТГВ необхідне первинне призначення гепарину з подальшою тривалою терапією з призначенням всередину антикоагулянтів (ступінь А).

Внутрішньовенне введення НФГ, яке потребує госпіталізації хворого, у теперішній час використовують рідко.

При застосуванні НФГ на початку лікування швидко досягають та підтримують рівень АЧТЧ у межах 1,5–2,5 рази вище початкового, що вірогідно зменшує частоту виникнення рецидиву венозного тромбозу (ступінь А).

Дані рандомізованих досліджень свідчать, що НМГ, які використовують підшкірно, можуть замінити НФГ у лікуванні ТГВ. НМГ ефективні у пацієнтів з ТЕЛА.

Таким чином, антикоагулянтну терапію слід починати з використання НМГ (ступінь А).

Якщо не заплановане проведення додаткових діагностичних чи лікувальних процедур, безпосередньо після підтвердження діагнозу ТГВ, поряд з початковою антикоагулянтною терапією слід розпочинати вторинну профілактику. Відповідно до сучасних стандартів призначають антагоністи вітаміну К з метою досягнення бажаної величини міжнародного нормалізованого відношення.

Застосування антагоністів вітаміну К потребує відрегульованого підтримання МНВ на рівні 2,0–3,0 (ступінь А).

Щодо тривалості лікування, визначальними є причини тромбозу (первинний чи вторинний ТГВ), персистуючі фактори ризику (пухлина, тромбофілія), дані анамнезу (первинний, повторний ТГВ). Такий підхід відображений у табл. 7. За наявності протипоказань до призначення непрямих антикоагулянтів (особливо високого ризику виникнення кровотечі), появи тяжких побічних реакцій (кровотечі) або тимчасових протипоказань (виразкова хвороба) можливе проведення альтернативної антикоагулянтної терапії. Різноманітні НМГ перевірені та придатні для призначення з профілактичною або лікувальною метою. За даними двох досліджень відзначено меншу частоту виникнення кровотечі при застосуванні НМГ, ніж антагоністів вітаміну К за однакової ефективності цих препаратів. Порівняльні дослідження ефективності різноманітних НМГ відсутні. Під час вторинної профілактики щодо частоти виникнення рецидиву ТГВ у пацієнтів за наявності пухлини НМГ мають переваги у порівнянні з непрямими антикоагулянтами, в той час як смертність і частота кровотечі практично не різняться.

Антагоністи вітаміну К призначають, як правило, з 1–2–ї доби лікування з досягненням терапевтичної межі МНВ 2,0–3,0

Таблиця 7

Схема насичувальної терапії з використанням варфарину (M. J. Kovacs et al., 2003)

Доба дослідження	Показник МНВ	Доза варфарину, мг
1–ша	–	5
2–га	–	5
3–тя	Менше 1,5 1,5–1,9 2,0–2,9 Більше 3,0	10 5 2,5 –
4–та	Менше 1,5 1,5–1,9 2,0–2,9 Більше 3,0	10 7,5 5 –
5–та	Менше 2,0 2,0–2,9 Більше 3,0	10 5 –
6–та	Менше 1,5 1,5–1,9 2,0–2,9 Більше 3,0	10 7,5 5 –

 

Таблиця 8

Тривалість вторинної профілактики з використанням антагоністів вітаміну К після ВТЕ (ТГВ, легенева емболія)

ВТЕ	Тривалість профілактики, міс
Перший тромбоемболічний стан за тимчасового фактору ризику (ТГВ дистальний чи проксимальний, легенева емболія) за ідіопатичного стану чи тромбофілії за комбінованої тромбофілії чи синдромі АФС	3 6 – 12 12
Рецидивуюча тромбоемболія або активне пухлинне захворювання	Необмежена

Антикоагулянтна терапія ефективна щодо профілактики рецидивів ТГВ. Для вторинної профілактики ТГВ у деяких ситуаціях виправдано протягом тривалого часу призначати НМГ замість антагоністів вітаміну К. Небезпека виникнення кровотечі при цьому менша. Оптимальна доза не визначена

Під час проведення вторинної профілактики слід зважати на ризик виникнення кровотечі. Масивну кровотечу відзначають під час застосування антагоністів вітаміну К (при МНВ 2,0–3,0) з частотою 1–3% протягом року, менш тяжку кровотечу – майже у 5 разів частіше. Особливо слід мати на увазі ризик виникнення кровотечі за тривалості вторинної профілактики 3–6 міс. В цій ситуації виправдане призначення менших доз антагоністів вітаміну К (МНВ 1,5–2,0), хоча воно менш ефективне щодо попередження рецидивів, ніж стандартна профілактика, проте краще, ніж плацебо. Щодо виникнення частоти кровотечі, рекомендацій немає.

Ризик виникнення кровотечі за різного значення МНВ (за даними досліджень) наведений у табл. 9.

Таблиця 9

Частота виникнення масивної кровотечі в кореляції з МНВ

Дослідження	МНВ	Частота виникнення кровотечі, %
Kearon та співавт., 1999 Schulman та співавт., 1997 Kearon та співавт., 2003 Kearon та співавт., 2003 Ridker та співавт., 2003	2,0–3,0 2,0–2,85 2,0–3,0 1,5–1,9 1,5–2,0	3,8 2,4 0,9 1,1 0,9

МНВ вище 4,0 пов’язане з підвищеною частотою геморагічних ускладнень. Призначати антагоністи вітаміну К можна з першого тижня гепаринотерапії, за винятком пацієнтів, яким показаний тромболізис, хірургічне втручання або за наявності супутніх захворювань, що сприяють масивній кровотечі.

Гепарин слід призначати, як мінімум, на 5 діб та припиняти його застосування, коли МНВ стабілізується на рівні 2,0 – 3,0.

Антагоністи вітаміну К застосовують протягом 3 – 6 міс у пацієнтів після першого епізоду ВТЕ за відсутності діючих факторів ризику. За наявності діючих факторів ризику тривалість лікування більша. Пацієнтам з рецидивним ТГВ призначають більш тривалу схему антикоагулянтної терапії, ніж тим, у яких виник перший епізод. Оптимальна тривалість антикоагулянтної терапії залежить від ризику виникнення рецидиву ВТЕ.

У 2009 р. опубліковані результати дослідження RECOVER, в якому встановлено, що ефективність прямого інгибітора тромбіну дабігатрану, що призначали всередину в дозі 150 мг двічі на добу була аналогічною ефективності варфарину щодо попередження повторного ТГВ і фатальної ТЕЛА під час лікування пацієнтів з приводу гострого ТГВ. Застосування дабігатрану також не потребувало додаткового моніторування і було достовірно безпечнішим щодо виникнення клінічно значущої кровотечі (масивної та невеликої), її частота становила 5,6% – при використанні дабігатрану та 8,8% – варфарину (p=0,002).

Встановлені дози НМГ можуть бути застосовані при особливих станах – вагітність, активний раковий процес (часто резистентні до антагоністів вітаміну К).

Рекомендації

При ТГВ гомілки (як найбільш розповсюдженій клінічній ситуації) призначають НМГ, у подальшому – антагоністи вітаміну К протягом 3 міс. За ідіопатичного ТГВ гомілки лікування тривале (ступінь А).

Застосування еластичних компресійних панчіх (II клас, які треба носити щонайменше 2 роки) сприяє більш швидкому зменшенню інтенсивності болю та набряку, ймовірності виникнення ПТХ.

НМГ та ниркова недостатність

Підвищений ризик виникнення кровотечі не доведений у пацієнтів за наявності ниркової недостатності, яким призначали профілактичні дози НМГ. Проте, у пацієнтів за тяжкої ниркової недостатності профілактичні дози НМГ повинні бути менші і цих пацієнтів слід обстежувати з метою попередження можливої кровотечі.

У пацієнтів за наявності ниркової недостатності при застосуванні НМГ в лікувальних дозах збільшується ризик виникнення масивної кровотечі через тривалий період їх напіввиведення. Дійсний ризик виникнення масивної кровотечі не був оцінений у дослідженнях. Такі дослідження необхідно проводити з кожним НМГ з огляду на їх різні фармакологічні властивості. Масивна кровотеча виникла в 1 (2%) пацієнта з 50 – за нормальної функції нирок та у 16 (30%) з 53 – якщо рівень креатиніну перевищував 2 мг/дл (Р < 0,001). Таким чином, виробники рекомендують зменшувати на 50% дозу НМГ у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок.

Хоча протаміну сульфат ефективний щодо припинення гепарин–індукованої кровотечі у деяких моделях на тваринах, дані щодо такої закономірності у людини обмежені.

У пацієнтів за тяжкої ниркової недостатності препаратом вибору для надійної антикоагуляції є НФГ (на основі співвідношення ризик/користь), якщо порівнювати з НМГ та ефективністю протаміну сульфату у гепаринізованих пацієнтів.