17 Травня 2013 
admin Тромбофілія.
Лікар повинен мати на увазі можливість існування тромбофілії і виявляти її.
Патогенез ВТЕ мультифакторний, включає фактори ризику навколишнього середовища, набуті і генетичні чинники. Природжена схильність до венозного тромбозу (тромбофілія) має бути виявлена у пацієнтів за документально невизначеного тромботичного епізоду або позитивного сімейного анамнезу.
Тромбофілія – це порушення різних ланок системи гемостазу та реологічних властивостей крові, що характеризуються підвищеною схильністю до тромбозу кровоносних судин та ішемією органів.
Частіше вона передається спадково
Частота вродженої тромбофілії у пацієнтів за підтвердженим ідіопатичним тромбозом, що спостерігають поза хірургічної, травматологічної чи онкологічної клініки, становить майже 25%. Найбільш частою генетичною передумовою у пацієнтів європейського походження є:
- резистентність активованого протеїну С (AПC), фактора V (Лейдена);
- дефіцит антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ), протеїну С (ПС) або протеїну S (ПS);
- гіпергомоцистеїнемія;
- мутація гена протромбіну G20210A;
- комбінована тромбофілія.
Таблиця 2
Класифікація основних видів тромбофілії та методи її діагностики
(за З.С. Баркаганом, 1996, з доповненнями, 2001)
|
Основні варіанти |
Методи виявлення |
|
1. Гемореологічні форми |
|
|
1.1. Поліглобулія, поліцитемія, синдроми підвищеної в’язкості крові |
Визначення кількості еритроцитів, тромбоцитів у крові та їх спонтанної агрегації, гематокриту (підвищення), зменшення швидкості зсідання еритроцитів (ШЗЕ) |
|
1.2. Гемоглобінопатія, що супроводжується зменшенням здатності еритроцитів до деформування |
Визначення форми, середнього об’єму, здатності еритроцитів до деформування, їх гістограми на лічильниках клітин крові, типу Hb, гемолізу |
|
1.3. Форми, пов’язані з гіпервіскозністю плазми (парапротеїнемія, гіперфібриногенемія) |
Віскозиметрія плазми та сироватки, визначення рівня фібриногену, парапротеїнів, кріоглобулінів, важких та легких ланцюгів імуноглобулінів |
|
2. Форми, зумовлені порушеннями судинно–тромбоцитарного гемостазу |
|
|
2.1. Тромбоцитемія та гіпертромбоцитоз (первинний, симптомний, у тому числі неопластичний) |
Визначення кількості тромбоцитів у крові, їх гістограми, оцінка ступеня агрегації |
|
2.2. Форми з підвищеною спонтанною агрегацією та адгезивністю тромбоцитів та /або підвищеною чутливістю до агоністів агрегації (колагену, АДФ, адреналіну, арахідонової кислоти), у тому числі «синдром в’язких тромбоцитів» |
Визначення стимульованої та спонтанної агрегації тромбоцитів |
|
2.3. Форми, що пов’язані з гіперпродукцією та підвищеною мультимерністю фактору Віллебранда, а також зниженням антиагрегантного потенціалу плазми – тромботична тромбоцитопенічна пурпура (хвороба Мошковіц), мікроангіопатична гемолітична анемія та ін. |
Визначення ристоміцин–агрегації, рівня фактора Віллебранда в плазмі та пов’язаного з ним антигену ФВ (див. також п. 2.2) |
|
3. Форми, пов’язані з дефіцитом та/або аномаліями первинних фізіологічних антикоагулянтів |
|
|
3.1. АТ III 3.2. ПC 3.3. ПS |
Визначення активності та антигену АТ III, його спорідненість до гепарину; вмісту ПC та ПS (загального, вільного)
|
|
3.4. Тромбомодуліну |
Визначення вмісту загального тромбомодуліну |
|
3.5. Інгібітора зовнішнього шляху активації зсідання крові (TFPI) |
Визначення TFPI |
|
3.6. Надлишок інгібітора ПС |
Визначення інгібітора ПC |
|
3.7. Дефіцит кофактора II гепарину |
Визначення кофактора II гепарину |
|
3.8. Надлишок багатого гістидином глікопротеїну (БГГП) – інгібітора комплексу (плазмовий антитромбін–гепарин») |
Визначеня рівня БГГП у сироватці |
|
4. Форми, пов’язані з дефіцитом та аномаліями плазмових факторів зсідання крові та фібринолізу |
|
|
4.1. Аномалії фактора V (Лейдена), резистентність до АPС |
Тест резистентності до APC. Визначення аномалії гена фактора V (Arg506gln), форма Кембридж (Arg306Thr). |
|
4.2. Аномалії фактора V (Лейдена), резистентність до АPС |
Генетичні дослідження мутації (протромбін 20210 G A |
|
4.3. Тромбогенна дисфібриногенемія |
Тромбіновий та анцистроновий (рептилазний) час зсідання; рівень пептидів А і В; хроматографія фібриногену; визначення лізису фібриногену; визначення швидкості полімеризації фібрин–мономеру |
|
4.4. Дефіцит і/або аномалії плазміногену |
Ослаблення всіх видів фібринолізу, що усувають шляхом додавання до плазми плазміногену
|
|
4.5. Дефіцит та порушення вивільнення тканинного активатора плазміногену (ТАП) |
Ослаблення активації еуглобулінового фібринолізу під час проведення проби з манжетою |
|
4.6. Високий рівень інгібіторів ТАП (ІТАП–1 та ІТАП–2) |
Визначення вмісту ТАП, ІТАП–1, ІТАП–2, α2–анти плазміну |
|
4.7. Рідкісні форми (дефіцит фактора XII, плазмового прекалікреїну, високомолекулярного кініногену) |
Гіпокоагуляція в АПТВ та депресія XIIa–залежного фібринолізу; зниження активності фактора XII, зниження активності та рівня антигенів відвідних компонентів системи. |
|
5. Форми, пов’язані з підвищенням рівня та недостатньою активацією факторів зсідання |
|
|
5.1. Підвищення рівня та активації комплексу «тканинний фактор + фактор VII + фактор Xa + Са2+», включаючи симптомні форми при гестозі, гіперліпідемії, атеросклерозі |
Визначення вмісту та активної форми фактора VII у плазмі |
|
5.2. Підвищення рівня фактора VIII |
Визначення активності фактора VIII у плазмі (активність понад 170%) |
|
5.3. Гіперфібриногенемія (див. п. 1.3) |
Визначення вмісту фібриногену в плазмі, в’язкості плазми, ШЗЕ |
|
6. Аутоімунна та інфекційно–імунна тромбофілія |
|
|
6.1. Антифосфоліпідний синдром (АФС) 6.1.1. Первинний АФС 6.1.2. Вторинний АФС при системних імунних захворюваннях та пухлинах: – форми з антитілами до β2ГП–1, аннексину V, протромбіну та ін. – форми з резистентністю до ПC (див. п. 4.1) |
Визначення вовчакового антикоагулянту (ВА) з використанням коагуляційних фосфоліпідзалежних методів та тесту з мікрофільтрацією плазми; антитіл до β2– гп–1, аннексину V, фактора II та мембранних глікопротеїнів тромбоцитів. Те ж + визначення резистентності до ПC |
|
6.2. При хворобі та синдромі Бехчета |
За критеріями діагностики хвороби Бехчета + розгорнуте дослідження гемостазу (за розділами II–IV) |
|
6.3. При імунному тромбоваскуліті 6.3.1. Лікарські форми, у тому числі гепарин–індукована тромбоцитопенія (ГІТ) |
Облік динаміки визначення кількості тромбоцитів у крові на 6–ту та 12–ту добу лікування з застосуванням гепарину та інших препаратів |
|
6.4. При інфекційно–імунних захворюваннях 6.4.1. Тромбогеморагічна лихоманка 6.4.2. Гемолітикоуремічний синдром 6.4.3. Бактеріальний ендокардит, сепсис |
Облік динаміки кількості тромбоцитів у крові на 6–ту та 12–ту добу лікування з застосуванням гепарину та інших препаратів |
|
7. Паранеопластичні форми |
|
|
Синдром Труссо та ін. |
Виявлення основного захворювання |
|
8. Метаболічні форми з комплексом порушень у різних ланках системи гемостазу |
|
|
8.1. Діабет, діабетична ангіопатія (див. також п. 2.2; 5.1) 8.2. Гіперліпідемія: вроджена, симптоматичні (див. також п. 5.1.). 8.3.Гіпергомоцистеїнемія (гомоцистеїнурія): генетично зумовлена (рання) та набута симптомна (пізня) 8.4. Гіперурикемія (спадкова, вторинна) |
Діагностика основних метаболічних розладів; розгорнуті дослідження коагуляційного та тромбоцитарного гемостазу Визначення рівня гомоцистеїну у плазмі крові та у добовій сечі. Визначення мутації 5, 10–метилентетрагідрофолатредуктази (С677Т, Arg→Val) (MTHFR). Проба з навантаженням метіоніном. Визначення рівня сечової кислоти у сироватці крові. |
|
9. Ятрогенні (у тому числі медикаментні форми) |
|
|
9.1. Під час катетеризації, стентуванні та шунтуванні судин, протезуванні клапанів серця, імплантації кава–фільтрів, тромбектомії 9.2. Медикаментні форми 9.2.1. При застосуванні естрогенних контрацептивів 9.2.2. Форми, що обумовлені гемо- статичною терапією – концентратами факторів протромбінового комплексу, десмопресину та ін. 9.2.3. Форми, зумовлені застосуванням антикоагулянтів: – ГІТ – кумариновий тромботичний некроз шкіри 9.2.4. Тромбоз при застосуванні інгібіторів фібринолізу 9.3. При трансплантації кісткового мозку (печінкова венооклюзійна хвороба) 9.4. Тромбоз при гемотерапії онкологічних захворювань 10. Тромбози змішаного генезу* |
Облік тромбогенних впливів; розгорнуте дослідження коагуляційного та тромбоцитарного гемостазу
Поява тромбоцитопенії на 6–14–ту добу лікування, у подальшому – тромбозу. Наявність причинного фактора + дефіцит ПС або резистентність фактора Va до APC |
*Встановлено, що при поєднанні тромбогенних факторів, що зазначені у пунктах 1–9, частота виникнення тромбозу значно перевищує таку при кожному факторі окремо.
Аномалії у фібринолітичній системі сприяють підвищенню ризику виникнення ВТЕ, проте їх клінічне значення недостатньо вивчене. Високий рівень факторів плазми VIII, IX або XI є незалежним фактором ризику, проте їх вроджений характер ще досліджується.
Не всі види вродженої тромбофілії мають однаковий тромботичний ризик. Найбільш високий він за комбінованих дефектів дефіциту антитромбіну і найнижчого рівня фактора V Лейдена. Ризик виникнення тромбозу надзвичайно високий за наявності дефекту фактору V Лейдена або протромбіну 20210А, він у 50–60 разів вище, ніж у загальній популяції. Також дуже високий ризик тромбозу, коли гетерозиготні дефекти присутні в обох мутаціях.
Набуті порушення, пов’язані з підвищеним ризиком виникнення ВТЕ, включають АФС, мієлопроліферативні захворювання та набуту резистентність до APC. Припускають, що за дефіциту АТ ІІІ та ПС також підвищується ризик виникнення тромбозу. Виражений зв’язок встановлений між симптомним ВТЕ та обома АФС: первинним (без СЧВ) та вторинним (із СЧВ). У пацієнтів із СЧВ за наявності люпус–антикоагулянту, ризик виникнення ВТЕ вищий, ніж на його відсутності. Так само, у пацієнтів за наявності антитіл до кардіоліпідів ризик ВТЕ значно більший, ніж за їх відсутності.
Справжню поліцитемію, ідіопатичну (спадкову) тромбоцитемію та хронічну мієлоїдну лейкемію розпізнають у напрямку зменшення значущості щодо підвищеного ризику виникнення ВТЕ, особливо тромбозу печінкової або ворітної вен.
Можливість існування тромбофілії слід мати на увазі за наступних ситуацій:
– відомості в анамнезі про ТГВ і ТЕЛА у найближчих родичів;
– виникнення тромбозу без видимих причин (ідіопатичний тромбоз);
– виникнення тромбозу під час ситуацій, які зазвичай легко переносяться, зокрема при застосуванні естрогенів, вагітності, тривалій подорожі чи перельоті;
– поява тромбозу у пацієнтів віком до 40 років;
– поєднання артеріального і венозного тромбозу;
– поєднання тромбозу з загибеллю плода;
– повторний викидень;
– тромбоз незвичайної локалізації (вен головного мозку, брижі кишечника);
– рецидивуючий тромбофлебіт;
– утворення вогнищ некрозу шкіри внаслідок застосування кумаринів.
Найпоширеніші форми тромбофілії:
– резистентність до активованого ПС (мутація Лейдена тощо)
– гіпергомоцистеїнемія (мутація гена метилентетрагідрофолатредуктази)
– дефект протромбіну (G20210А)
– дефект ПС
– дефект ПS
– дефект АТ III
– підвищення рівня фактора Віллебранда
– підвищення рівня фактора VIII
– АФС.
Набутий дефіцит АТ ІІІ і ПС більш поширений, ніж відповідний вроджений дефіцит. Хворих з такими порушеннями обстежували для виявлення стану гіперкоагуляції, пов’язаного з синдромом дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ–синдром), сепсисом за наявності потенційно будь–якого мікроорганізму, тяжким гострим респіраторним дистрес–синдромом, тяжким ушкодженням тканин, ушкодженням голови, жировим емболізмом, тяжким панкреатитом, солідною пухлиною, гематологічними злоякісними захворюваннями, відшаруванням плаценти, емболізмом амніотичною рідиною, гігантською гемангіомою, великою аневризмою судин, зміїним укусом, тяжкою реакцією на трансфузію, відторгненням трансплантата та ГІТ, проте їх зв’язок з тромбозом не доведений.
У пацієнтів з ВТЕ за наявності тимчасових сприяючих факторів ризику частота виникнення рецидиву невелика і навпаки, у пацієнтів за непровокованого ідіопатичного ВТЕ – вона значна, що зумовлює необхідність проведення скринінгу щодо виявлення тромбофілії. Ризик виникнення рецидиву ВТЕ не підвищується або дещо підвищується для фактора V Лейдена, мутації гена протромбіну та титру антитіл до кардіоліпіну, проте він значно підвищений за умови дефіциту АТ ІІІ, ПC та ПS і ще вище – для фактора VIII. Ризик появи рецидиву ВТЕ у пацієнтів за дефіциту AT ІІІ, ПC або ПS вище протягом 1 року, особливо якщо перший епізод був „спонтанним”. Доведено, що застосування при залишковому ТГВ дуплексного сканування, кількісного ELISA з визначенням вмісту Д–димерів та скринінгу щодо тромбофілії через 1 міс після припинення антикоагулянтної терапії з приводу вперше виявленого ідіопатичного ВТЕ можуть допомогти у прогнозуванні ризику виникнення рецидиву ВТЕ.
Результати лікування набутих гематологічних розладів, зокрема наявності люпус–антикоагулянту, антитіл до кардіоліпінів, пов’язаних зі схильністю до ВТЕ, найбільш несприятливі внаслідок високої частоти виникнення рецидиву. Якщо ж антикоагулянтну терапію припиняють, збільшується смертність.
Роль тромбофілії у виникненні ТГВ у пацієнтів, яким здійснене хірургічне втручання, обговорюється, зокрема у хворих, яким проводили відповідну тромбопрофілактику. Поки лише деякі автори наводять дані, що підтверджують підвищений ризик виникнення післяопераційного ТГВ за наявності тромбофілії, решта – не знайшли такого звۥязку. Wahlander та співавтори встановили, що наявність тромбофілії сприяє підвищенню ризику виникнення пізнього післяопераційного тромбозу.
Пацієнти, у яких виявляють один тимчасовий фактор ризику, особливо за післяопераційного ТГВ, мають позитивний прогноз. При так званому «ідіопатичному» тромбозі майже у 20% пацієнтів через 2 роки після припинення застосування антикоагулянтів виникає рецидив. Ще несприятливіший прогноз відзначають за наявності персистуючого фактору ризику, наприклад, пухлини або АФС.
З’ясування причин виникнення тромбофілії не має значення для діагностики та початкової терапії ТГВ. Воно доцільне лише для вирішення питань тривалості вторинної профілактики та деяких інших.
Рубрика: 