А.Н. Пархоменко, Я.М. Лутай, О.И. Иркин, С.П. Кушнир,

А.А. Сопко, Д.А. Белый, А.А. Степура, С.В. Федькив

отдел реанимации и интенсивной терапии, региональный лечебно-диагностический центр

ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н. Д. Стражеско» НАМН

 

Пациент —, 55 лет, доставлен в отдел реанимации и интенсивной терапии ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» каретой скорой медицинской помощи с диагнозом: «ИБС: острый коронарный синдром без элевации сегмента ST». На момент поступления жалобы на боль за грудиной давящего характера, умеренную одышку. Возникновение дискомфорта (болей) за грудиной отмечает после физической нагрузки в течение последней недели, боли сопровождались умеренной одышкой. В день поступления после подъема по лестнице почувствовал резкую одышку, позже развилась боль давящего характера, что и послужило причиной обращения за медицинской помощью. У пациента в анамнезе артериальная гипертензия, хронический гастродуоденит, варикозное расширение и тромбофлебит вен нижних конечностей (в 2010 году проводилась флебэктомия и удаление тромба из глубоких вен нижних конечностей). Регулярно терапию не принимал.

При поступлении общее состояние средней степени тяжести. Повышенного питания. Кожные покровы телесной окраски, акроцианоз, слизистые оболочки с цианотичным оттенком. АД – 120/80 мм рт. ст., ЧСС – 90 ударов в минуту, насыщение артериальной крови кислородом при пульсоксиметрии (SpO2) – 87% (93% на фоне оксигенотерапии). Деятельность сердца ритмичная, тоны приглушены. В легких дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются. Живот безболезненный, мягкий. Нижний край печени чувствительный, на 4 см ниже края реберной дуги. Пастозность голеней с обеих сторон. Варикозное расширения вен нижних конечностей.

ЭКГ и данные лабораторных исследований представлены на рис. 1 и в таб. 1.

Рис.1 ЭКГ при поступлении.

Таблица 1. Лабораторные данные при поступлении.

Биохимический анализ                                       

Показатель	Результат	Норма
K+	4,8	3,6 -5,4	ммоль/л
Na+	144	130 – 150	ммоль/л
Об.билир.	14	4 – 25,7	ммоль/л
Креатинин	106	62 – 133	ммоль/л
AЛT	31	5 – 40	U/l
Тропонин Т	0,12	<0,1	нг/мл
КФК	164	25 – 200	U/l
МВ КФК	18	<24	U/l
ЛДГ	586	210 – 425	U/l
Глюкоза	5,3	3,85 – 6,05	ммоль/л

Общий анализ крови

Показатель	Результат	Норма
Лейкоциты	7,5	4,3-10,8	109/л
Эритроциты	5,2	3,6-5,2	1012/л
Гемоглобин	150	112-140	г/л
Гематокрит	43,2	37-47	%
Тромбоциты	237	200-300	109/л
СОЭ	4	2-15	Мм/ч

Коагулограмма

Показатель	Результат	Норма	Показатель
Тромбиновое время	90	86-117	%
Фибриноген	350	190-370	Мг%
Свободный гепарин	4	3-6	Сек

 

 

Таким образом, анамнестические, клинические и лабораторные данные свидетельствовали о необходимости проведения дифференциальной диагностики между тромбоэмболией легочной артерии и острым коронарным синдромом. Клиническая вероятность ТЭЛА была оценена как средняя (4,5 балла по шкале Wells и 6 баллов по шкале Женевский счет) [1,7]. Пациенту назначена полнодозовая антикоагуллянтная терапия низкомолекулярными гепаринами (аспирин и клопидогрель в нагрузочных дозах получил догоспитально), бета-блокаторы, статины, блокаторы протонной помпы. Для проведения дифференциальной диагностики была проведена трансторакальная эхокардиография (эхоКГ), которая подтвердила отсутствие нарушений сегментарной сократимости левого желудочка и выявила признаки дилатации и перегрузки правых отделов сердца (рис.2. ЭхоКГ при поступлении). Систолическое давление в легочной артерии составило 65 мм рт.ст. У пациента отмечен положительный признак МакКонелла (выраженное нарушение сократимости свободной стенки ПЖ при сохраненной сократимости верхушки ПЖ), который является высокоспецифичным признаком острой ТЭЛА [7].

Рис. 2. Данные эхокардиографии до и после проведения тромболитической терапии

     ЭхоКГ при поступлении (13.02.13)                                   Эхо КГ после проведения ТЛТ (14.02.13)

А. Апикальная 4-х камерная позиция. (Исходно – выраженная дилатация ПЖ, ПЖ>ЛЖ, сглаживание МЖП. После ТЛТ – уменьшение ПЖ, ПЖ<ЛЖ, МЖП выгнута в сторону ПЖ)

                      

Б. Парастернальная позиция по короткой оси. (Исходно – увеличение размеров и признаки перегрузки ПЖ – смещение МЖП в сторону ЛЖ, характерная «треугольная» форма среза ЛЖ. В динамике – уменьшение размеров ПЖ, нормальная «округлая» форма ЛЖ)

                      

В. Поток регургитации на трикуспидальном клапане (характеризует степень легочной гипертензии). В динамике систолическое давление в легочной артерии снизилось с 65 до 40 мм рт. ст.)

                      

Для окончательной верификации диагноза (так как состояние пациента оставалось гемодинамически стабильным) была проведена мультиспиральная компьютерная томография (мсКТ), которая подтвердила наличие ТЭЛА и выявила множественные тромбы в основных ветвях обеих легочных артерий (ри.3. МсКТ при поступлении).

Рис. 3. Данные мсКТ с контрастированием сосудов малого круга кровообращения (исходно и после проведения тромболитической терапии).

МсКТ при поступлении (13.02.13)                                           МсКТ после проведения ТЛТ (18.02.13)

А. Дефекты наполнения долевых, сегментарных и субсегментарных ветвей правой и левой легочных артерий. Обеднение легочного рисунка (резкий край обрыва легочного рисунка).

А. Существенное улучшение, с сохранением дефектов наполнения субсегментарных артерий верхней доли левого и нижней доли правого легкого.

 

Б. Множественные тромбы в основных ветвях легочных артерий

Б. Единичные тромбы в субсегментарных ветвях легочных артерий

Учитывая клиническую картину заболевания (нормальные параметры центральной гемодинамики), данные инструментальных (признаки дисфункции ПЖ) и лабораторных (повышение уровня тропонина) методов исследования данная ТЭЛА была классифицирована как субмассивная или промежуточного риска [1,7]. В то же время, наличие одышечного (SpO2 – 87%) и болевого синдромов, массивность тромботической закупорки основных ветвей легочной артерии, выраженная степень дисфункции ПЖ, а также отсутствие видимых факторов риска развития кровотечений явились основанием для проведения тромболитической терапии (ТЛТ). ТЛТ проводилась альтеплазой в дозе 100 мг в течение 2-х часов. Во время проведения ТЛТ отмечалась кровоточивость десен, которую удалось остановить полосканием полости рта раствором аминокапроновой кислоты. Других кровотечений не было. Через 12 часов после окончания ТЛТ состояние пациента существенно улучшилось, боли в грудной клетке и одышка прекратились. Насыщение артериальной крови кислородом при пульсоксиметрии (SpO2) возросло до 96% (дыхание воздухом), ЧСС снизилась до 70 ударов в минуту. Повторная эхоКГ выявила существенное уменьшение размеров и пергрузки ПЖ, снижение степени легочной гипертензии (рис.2. Эхо КГ после проведения ТЛТ). Контрольная мультиспиральная КТ, проведенная на 5-е сутки после ТЛТ (рис.3.), выявила значительное улучшение легочного кровотока, с наличием единичных тромбов в субсегментарных ветвях легочной артерии. При компрессионной сонографии вен нижних конечностей тромбы в глубоких венах нижних конечностей не выявлены (признаки посттромбофлебитической болезни). Пациент был переведен на длительный прием пероральных антикоагуллянтов и выписан в удовлетворительном состоянии. ЭКГ при выписке представлено на рис. 4.

Рис.4. ЭКГ при выписке.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Обсуждение.

Терапия больных ТЭЛА определяется клиническим статусом пациента, объемом эмболизации, наличием сопутствующей патологии, уровнем маркеров некроза миокарда (тропонин), а также степенью дисфункции правых отделов сердца. Основополагающим моментом является состояние центральной гемодинамики [1,7].

Пациентам с явлениями шока или стойкой (более 15 минут) артериальной гипотензией (массивная ТЭЛА) рекомендовано назначение нефракционированного гепарина (болюс 80 Ед/кг с последующей инфузией (18 Ед/кг/ч) и коррекцией скорости в зависимости от АЧТВ). Систолическое АД необходимо поддерживать на уровне выше 90 мм рт ст. Для этого используется введение катехоламинов (в/в инфузия норадреналина), а быстрая и массивная инфузионная терапия таким больным, напротив, противопоказана. Рекомендуется оксигенотерапия, в тоже время искусственная вентиляция должна проводиться по строгим показаниям, так как может усугубить явления правожелудочковой недостаточности. У больных с массивной ТЭЛА тромболитическая терапия (ТЛТ) является методом выбора, при этом временное «окно» для проведения ТЛТ значительно шире, чем у пациентов с острыми коронарными синдромами. Хирургическая эмболэктомия и/ или интервенционные методы лечения используются при противопоказаниях к ТЛТ или при ее неэффективности.

У пациентов со стабильной гемодинамикой (90-95% пациентов) препаратами выбора являются антикоагуллянты (низкомолекулярные гепарины, фондапарин или нефракционированный гепарин). У этой категории больных вопрос о проведении ТЛТ решается только при наличии дополнительных фактров риска – в первую очередь дисфункции правого желудочка и/или повышении уровня тропонина (субмассивная ТЭЛА – 15-20% больных). В то же время доказательная база, подтверждающая эффективность ТЛТ у пациентов с субмассивной ТЭЛА до последнего времени практически  отсутствовала.

В марте этого года на сессии Американского колледжа кардиологов были доложены результаты многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования PEITHO, посвященного этому вопросу [2]. В исследование включено 1006 пациентов (медиана возраста – 70 лет) с субмассивной ТЭЛА, которые рандомизировались для приема гепарина/плацебо или гепарина/тенектеплазы. У всех больных диагноз ТЭЛА подтверждался при помощи методов визуализации (в 95% случаев мсКТ), а также была выявлена дисфункция ПЖ (эхоКГ или мсКТ) и повышение уровня тропонинов. Развитие смерти и/ или гемодинамического коллапса в течение 7 дней наблюдения было выбрано в качестве первичной конечной точки. Проведение ТЛТ позволило снизить вероятность развития событий  первичной конечной точки на 56% (2.6% в группе тенектеплазы по сравнению с 5.6% в группе плацебо, p=0.015). В то же время не было получено достоверного влияния анализируемой терапии на вероятность смерти от всех причин как через 7 (1,2% в группе ТЛТ по сравнению с 1,8%, в группе контроля, р=0,43), так и через 30 дней наблюдения (2,4 по сравнению 3,2% соответственно, p=0,42). В группе ТЛТ отмечалась тенденция к более редкому рецидивированию ТЭЛА (0,2% по сравнению с 1,0%, р=0,12), а также реже требовалось проведение интубации/ искусственной вентиляции легких (1,6 по сравнению 3,0%, р=0,13) и необходимость повторного введение тромболитических агентов (0,8% по сравнению с 4,6%, р<0,001). Однако, ТЛТ тенектеплазой приводила достоверному повышению количества больших кровотечний (6.3% против 1.5% в группе плацебо (p<0.001) и геморрагических инсультов (10 против 1 в группе плацебо). Таким образом, результаты самого большого на сегодняшний день исследования оказались неоднозначными – предотвращение жизнеопасных гемодинамических осложнений при проведении ТЛТ у пациентов с субмассивной ТЭЛА было получено за счет увеличения геморрагических осложнений. В этом случае улучшения результатов ТЛТ возможно добиться либо путем выделения подгрупп пациентов с минимальным риском кровотечений, либо путем изменения режима ТЛТ. К сожалению, в настоящее время отсутствует общепринятая шкала для определения риска кровотечений у пациентов с ТЭЛА. Однако, в 2010 году на основе анализа данных более 24000 пациентов с ТЭЛА, включенных в регистр RIETE, была предложена шкала риска развития фатальных кровотечений (рис.5). Она не является специфичной для пациентов, которым планируется проведение ТЛТ, однако позволяет среди всех больных с ТЭЛА выделить небольшую (2,2%) категорию с очень высоким риском фатальных геморрагических осложнений и соответственно высоким риском осложнений при проведении системной ТЛТ. Предпосылками к снижению дозы тромболитического препарата у больных с ТЭЛА могут быть особенности кровоснабжения легких (единственный орган, через который проходит весь объем циркулирующей крови и соответственно вся доза фибринолитика, введеннная системно), а также высокая активность собственной фибринолитической системы в легочной ткани [6]. Такой подход также тестировался в ряде небольших исследований. В проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании Wang C. и соавт. [8] в ходе обследования 118 пациентов с массивной и субмассивной ТЭЛА не было выявлено существенных отличий между двумя режимами введения альтеплазы в дозах 50 мг или 100 мг (инфузия в течение 2 – х часов) по основным показателям эффективности – функция ПЖ и динамика систолического давления в легочной артерии по данным эхоКГ; степень обстукции легочных артерий по данным мсКТ; количество  дефектов наполнения по данным вентилляционно-перфузионной сцинтигарфии. Оба режима ТЛТ также существенно не отличались по влиянию  на летальность и вероятность развития повторных венозных тромбоэмболий (ВТЭ). В то же время использование низкодозового режима имело тенденцию к более редкому развитию больших кровотеечний (3% по сравнению с 10% соответственно, р=0,288), особенно  у пациентов с массой тела менее 65 кг (14,8% по сравнению с 41,2% соответственно, р=0,049). В многоцентровом рандомизированном исследовании MOPETT у 121 больного с субмассивной ТЭЛА тестировалось введение «безопасной» дозы альтеплазы (50 мг у пациентов c массой тела ³50 кг или 0,5 мг/кг при массе тела <50 кг) на фоне «безопасного» режима  антикоагулянтной терапии (по сравнению со стандартными дозами антикоагулянтов [5]. Проведение ТЛТ привело к достоверному снижению вероятности развития первичной конечной точки (повторная ТЭЛА+легочная гипертензия) через 28 месяцев наблюдения (р<0,001). В группе ТЛТ также достоверно реже наблюдалось развитие смерти и повторных ВТЭ (1,6% по сравнению с 10%, р=0,049), а также  существенно сокращались сроки пребывания пациента в стационаре (p<0,001). В иследованиии MOPETT большие кровотечения не были зарегистрированы ни в одной из групп.

Существенное снижение дозы тромболитического агента возможно также при использовании катетерного (направленного) тромболизиса. Этот метод уже  используется у пациентов с массивной  ТЭЛА [4] и дополнительно позволяет напрямую контролировать давление в системе легочной артерии и в онлайн режиме оценивать эффективность терапии, однако является инвазивным и связан с дополнительным перипроцедурным риском (в т.ч. кровотечений). В марте 2013 года были доложены результаты исследования ULTIMA, в котором у больных с субмассивной ТЭЛА эндоваскулярное введение тромболитического препарата проводили специальным катетером EkoSonic с возможностью усиления эффекта терапии при помощи ультразвука. Это позволило свести примененяемые дозы тромболитических препаратов до минимума и  полностью избежать развития кровотечений [3].

В дальнейшем всем больным с ТЭЛА для профилактики повторных эмболий  назначают пероральные антикоагулянты (в случае применения антагонистов витамина К отмена гепаринов только после достижения МНО от 2 до 3). Длительность профилактической терапии обусловлена степенью риска повторной эмболизации. Постановка венозных кава-фильтров применяется в основном у пациентов с противопоказаниями или неэффективностью антикоагуллянтной терапии (рис.6).

Мы представили вашему вниманию случай успешной ТЛТ у пациента с субмассивной ТЭЛА. В то же время вопрос применнения тромболитиков у данной категории пациентов остается открытым и требует дальнейшего изучения. В рекомендациях Американской Ассоциации сердца 2011 года указано, что ТЛТ   может  быть   проведена  пациентам с  субмассивной ТЭЛА при отсутствии противопоказаний  и наличии клинических признаков плохого прогноза (рис.7). При этом класс рекомендаций (IIb) и уровень доказательной базы (С) – очень низкие.

Данные последних клинических  исследований  (PEITHO, MOPETT и др.) на наш взгляд свидетельствуют в пользу проведения ТЛТ у этой категории больных, что помимо уменьшения количества осложнений в острый период заболевания, позволить избежать развития хронической легочной гипертензии, легочного серца и сердечно-легочной недостаточности, что безусловно существенным образом повысит качество жизни пациента. Однако ТЛТ должна проводится только после тщательного анализа факторов риска развития осложнений (в первую очередь кровотечений), а у некоторых категорий пациентов (низкая масса тела, высокий риск кровотечений) возможно использование низкодозовых режимов ТЛТ.

Литература.

1. Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, et al. Management of massive and submassive pulmonary embolism, iliofemoral deep vein thrombosis, and chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2011;123:1788e1830.
2. Konstantinides S. Late-breaking clinical trials V: Heart failure. Presented at: AmericanCollege of Cardiology Scientific Sessions; March 9-11, 2013; San Francisco.
3. Kucher N., et al. Presented at: AmericanCollege of Cardiology Scientific Sessions; March 9-11, 2013; San Francisco.
4. Kuo WT, Gould MK, Louie JD, et al. Catheter-directed therapy for the treatment of massive pulmonary embolism: systematic review and meta-analysis of modern techniques. J Vasc Interv Radiol 2009;20:1431e1440.
5. Sharifi M, Bay C, Skrocki L, Rahimi F, Mehdipour M; “MOPETT” Investigators. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the “MOPETT” Trial). Am J Cardiol. 2013 Jan 15;111(2):273-7.
6. Shetty S., et al. The fibrinolytic system and the regulation of lung epithelial cell proteolysis, signaling, and cellular viability. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008 295(6) 967-975
7. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2008;29(18):2276-2315.
8. Wang C, Zhai Z, Yang Y, et al. Efficacy and safety of low dose recombinant tissue-type plasminogen activator for the treatment of acute pulmonary thromboembolism: a randomized, multicenter, controlled trial. Chest. 2010 Feb;137(2):254-62