Рекомендації щодо пероральної антикоагулянтної
терапії варфарином

КОНСЕНСУС ЕКСПЕРТІВ
АСОЦІАЦІЇ КАРДІОЛОГІВ УКРАЇНИ, АСОЦІАЦІЇ З НЕВІДКЛАДНОЇ КАРДІОЛОГІЇ, АСОЦІАЦІЇ АРИТМОЛОГІВ, АСОЦІАЦІЇ СУДИННИХ ХІРУРГІВ, АСОЦІАЦІЇ АНЕСТЕЗІОЛОГОВ-РЕАНІМАТОЛОГІВ УКРАЇНИ

Робоча група: член-кореспондент НАМН України, проф. О.М. Пархоменко – модератор; член-кореспондент НАМН України, проф. К.М. Амосова; академік НАМН України, проф. Г.В. Дзяк; член-кореспондент НАМН України В.З. Нетяженко; проф. Л.Г. Воронков; проф. О.А. Коваль; проф. М.П. Копиця; проф. О.С.Сичов; проф. В.К. Ташук; проф. В.О. Шумаков; проф. І.П.Шлапак; проф. Л.М.Чернуха; д.м.н. О.І. Іркін; д.м.н. С.М. Кожухов; д.м.н. О.А. Лоскутов; к.м.н. Я.М. Лутай; к.м.н. О.М.Романова.

ВСТУП
Потреба у розробці такого міждисціплінарного консенсусного документу відносно попередження та лікування венозних та артеріальних тромбозів за допомогою непрямого антикоагулянта антагоніста вітаміну К виникла у час, коли у вітчизняних лікарів накопичилось достатньо досвіду щодо його широкого застосування і закінчилась черга порівняльних рандомізованих клінічних досліджень із новими пероральними антикоагулянтами (ПАК). Завдяки впровадженню міжнародних стандартів лабораторного контролю при проведенні тривалої протитромботичної терапії, розробці схем підтримуючої антикоагулянтної терапії, створенню шкал оцінки ризику як тромботичних, так і геморагічних ускладнень під час проведення лікування ПАК сьогодні лікарі разних спеціальностей мають потужний інструмент впливу на прогноз у хворих з важкими серцево-судинними хворобами.

1. Показання до застосування варфарину і рекомендований цільовий показник міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)
Дані чисельних досліджень відносно цільового рівня МНС свідчили про ефективність та відносну безпеку під час знаходження цього показника на рівні від 2,0 до 3,0. Це означає, що цільовий показник МНС 2,5 відповідає цільовому діапазону 2,0–3,0.
1.1. Венозна тромбоемболія (ВТЕ)
При гострій ВТЕ слід розпочинати застосування варфарину разом з парентеральним антикоагулянтом, наприклад, нефракціонованим гепарином (НФГ), низькомолекулярним гепарином (НМГ) або фонапаринуксом, які слід застосовувати протягом щонайменше 5 днів та поки МНС не становитиме ≥2,0 протягом 24 години.
Для початкового періоду лікування цільовий МНС має складати 2,5. У пацієнтів з рецидивом ВТЕ і антикоагулянтними показниками у межах терапевтичної норми на тлі застосування антикоагулянтів необхідне збільшення цільового показника МНС. Існує мало даних щодо подібних клінічних ситуацій, однак може бути рекомендованим цільовий показник МНС 3,0. В окремих ситуаціях, особливо у хворих з підвищеним ризиком розвитку кровотеч, можливо розглядати перехід на інший пероральний антикоагулянт.
Рекомендації
• Для перших епізодів ВТЕ рекомендований цільовий показник МНС складає 2,5 (1А).
• Варфарин, який застосовують для лікування ВТЕ, слід призначати разом з парентеральним антикоагулянтом (1А), який застосовують принаймні протягом 5 днів та поки МНС не складе ≥2,0 щонайменше протягом 24 годин (1С).
• Рецидив ВТЕ при прийомі антикоагулянтів та у терапевтичних межах МНС слід лікувати на фоні збільшення цільового показника МНС до 3,0 (2С) або заміни його на інший пероральний антикоагулянт, який не потребує моніторного контролю .

1.2. Антифосфоліпідний синдром (АФС)
Ретроспективне дослідження 147 пацієнтів з АФС (54% з венозним тромбозом) продемонструвало, що цільовий показник МНС 3,5 був кращим за цільовий показник МНС 2,5. Проте у інших невеликих проспективних рандомізованих дослідженнях у хворих з наявністю антифосфоліпідних антитіл (аФЛАТ) і тромбозом (76% — венозним, 24% — артеріальним) і цільовим показником МНС 2,5 або 3,5 було проведено спостереження протягом 2,7 років. Рецидиви спостерігали у (3,4%) у групі низької інтенсивності та у (10,7%) у групі високої інтенсивності лікування. При венозному тромбозі події фіксували у (2,2%) та (7,1%), відповідно. У іншому дослідженні було рандомізовано 109 пацієнтів з аФЛ і тромбозом з цільовим показником МНС 2,0–3,0 або 3,0–4,5, яких спостерігали протягом 3,6 років. Рецидиви реєстрували у (5,8%) у групі низької інтенсивності та у (11,1%) у групі високої інтенсивності.
Рекомендації
• Цільовий показник МНС у пацієнтів з наявністю аФЛАТ повинен складати 2,5 (1А).

1.3. Фібриляція передсердь (ФП)
Ризик кардіоемболічного інсульту слід оцінювати з урахуванням факторів ризику, які вказують на ризик інсульту. Серед таких факторів — транзиторна ішемічна атака (ТІА) або інсульт в анамнезі, судинна патологія (перенесений інфаркт міокарда, периферійний атеросклероз, атеросклероз аорти), артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, серцева недостатність та вік пацієнта. Пацієнтам з низьким ризиком кардіоемболічного інсульту можна призначати аспірин, у той час коли збільшення ризику інсульту передбачає лікування більш ефективним варфарином. Дані щодо порівняння ефективності різних антикоагулянтів та врахування ризику кровотечі передбачають оптимальний цільовий показник МНС від 2,0 до 3,0, або 2,5.
Рекомендації
• У пацієнтів з ФП, які потребують варфарин для профілактики кардіоемболічного інсульту, цільовий показник МНС має складати 2,5 (1А).

1.4. Кардіоверсія
Пацієнти, у яких розвинулася ФП і якім необхідне проведення кардіоверсії, потребують антикоагулянтної терапії перед та після події. Пацієнти, яким проводять селективну кардіоверсію, повинні отримати антикоагулянтну терапію варфарином принаймні за 3 тижні до і через 4 тижні після кардіоверсії за умови досягнення та утримання стабільного синусового ритму. У такому випадку цільовий МНС складає 2,5. В одному з досліджень було показано, що існує істотна різниця у результатах, яка залежить від показника МНС у період безпосередньо перед кардіоверсією, і з цієї причини у багатьох медичних установах показник МНС складає >2,5 у найближчому до кардіоверсії періоді. У Великобританії поширена практика вимірювати МНС у день кардіоверсії та відкладати процедуру, якщо МНС<2,5. Це призводить до скасування приблизно 25% процедур. Для запобігання цьому деякі центри обирають цільовий МНС 3,0 за 4 тижні до процедури та цільовий МНС 2,5 у подальшому. Рекомендації • Пацієнти, яким проводять селективну кардіоверсію, повинні отримати антикоагулянтну терапію варфарином щонайменше за 3 тижні до та через 4 тижні після кардіоверсії з цільовим показником МНС 2,5 (2С). 1.5. Порок клапана серця та штучний клапан Структурні патології серця та інородні тіла, такі як штучний клапан, викликають схильність до формування тромбів, що клінічно проявляється через системну емболізацію. Ця проблема стосується хірургів і кардіологів, і щодо таких ситуацій існують спеціальні міжнародні та національні рекомендації. У даних рекомендаціях встановлено цільові показники МНС для найбільш розповсюджених клінічних сценаріїв. 1.5.1. Стеноз мітрального клапана або регургітація крові на клапані Рекомендації • Пацієнтам зі стенозом мітрального клапана або регургітацією крові на клапані і ФП (1А), або системною емболією в анамнезі (1А), або тромбом у лівому шлуночку (1А) потрібно призначати варфарин з цільовим показником МНС 2,5. 1.5.2. Механічні штучні клапани серця. Ризик системної емболії через штучні клапани серця залежить від типу клапана, його розташування та інших факторів, які збільшують ризик розвитку тромбозу у пацієнта, включаючи порушення ритму і дилатацію порожнин серця. Нові типи клапанів, які використовують у сучасній практиці, менш тромбогенні, ніж старі клапани. Проте даних про відповідний рівень МНС щодо нових клапанів недостатньо. Пацієнти можуть отримати переваги при більших значеннях МНС, однак при цьому ризик кровотеч є високим, що необхідно враховувати при призначенні оптимального лікування. У ситуаціях, коли емболічна подія розвивається під час «цільової» антикоагулянтної терапії, слід розглянути можливість збільшення цільового показника МНС або додавання антитромбоцитарних препаратів. Найвищий рекомендований показник МНС 3,5, оскільки більша ефективність при вищих рівнях компенсує підвищення ризику кровотеч. Рекомендації Рекомендовані цільові показники МНС для механічних штучних клапанів серця представлені у табл. 1. • У ситуаціях, коли емболічна подія розвивається на фоні антикоагулянтної терапії при цільових показниках МНС, слід розглянути можливість збільшення цільового показника МНС або додавання антитромбоцитарних препаратів (2С). 1.5.3. Біопротезні клапани серця. У деяких пацієнтів використання біопротезного клапана може надати більше переваг у порівнянні з механічним. Однією з причин такого вибору є уникнення необхідності антикоагулянтної терапії у пацієнтів з високим ризиком кровотеч. Рекомендації • Пацієнтам з біопротезами клапана у мітральній позиції слід призначати 3-місячну антикоагулянтну терапію варфарином при цільовому показнику МНС 2,5 (1В). • Пацієнтам з біопротезним клапаном та системною емболією в анамнезі слід призначати щонайменше 3-місячну антикоагулянтну терапію варфарином при цільовому показнику МНС 2,5 (1С). • Пацієнтам з біопротезним клапаном і тромбом у лівому шлуночку слід призначати варфарин до розсмоктування тромбу при цільовому показнику МНС 2,5 (1С). • Пацієнтам з біопротезними клапанами та іншими протромботичними факторами ризику, такими як ФП та низькими показниками фракції викиду шлуночка слід призначати варфарин при цільовому показнику МНС 2,5 (1С). Таблиця 1. Рекомендовані цільові показники МНС для механічних клапанів серця (GRADE 2B) [адаптовано з Vahanian та співавт., 2007] Тромбогенність протеза* Цільовий показник МНС, фактори ризику відсутні Цільовий показник МНС, фактори ризику наявні† Низька 2,5 3,0 Середня 3,0 3,5 Висока 3,5 3,5 (4,0) * Тромбогенність протеза: низька — клапани Carbomedics (аортальна позиція), Medtronic Hall, St Jude Medical (без покриття silzone); середня — клапан Bjork-Shiley, інші двостулкові клапани; висока — клапан Старра-Едвардса, клапани Omniscience, Lillehei-Kaster. † Фактори ризику тромбозу: мітральна, трьохстулкова або пульмональна позиція; артеріальна тромбоемболія в анамнезі; ФП; діаметр лівого передсердя >50 мм; стеноз мітрального клапана будь-якого ступеня; фракція викиду лівого шлуночка <35%; спонтанний ехоконтраст у лівому передсерді.

1.6. Захворювання периферичних судин
Більшість пацієнтів із захворюванням периферичних судин не потребують антикоагулянтної терапії. Слід призначати комбінації антитромбоцитарних препаратів, статини та інші препарати, які застосовують для контролю та лікування інших наявних факторів ризику артеріальних захворювань.
Рекомендації
• Пацієнтам із синдромом Шарко не слід постійно застосовувати антикоагулянти (1А).
• Стосовно пацієнтів, які страждають на гостру артеріальну емболію та проходять емболектомію, слід розглянути можливість довгострокової антикоагулянтної терапії варфарином при цільовому показнику МНС 2,5 (2С).

1.7. Інфаркт міокарда і кардіоміопатія
Застосування варфарину після інфаркту міокарда стало менш поширеним через появу нових стратегій лікування.
Рекомендації
• Якщо варфарин застосовують після інфаркту міокарда, цільовий показник МНС для антикоагулянтної терапії складає 2,5 (2А).
• У пацієнтів з дилатаційною кардіоміопатією, які отримують антикоагулянтну терапію для профілактики системної емболії, цільовий показник МНС повинен складати 2,5 (2С).

2. Тривалість антикоагулянтної терапії при легеневій емболії (ЛЕ) та тромбозі глибоких вен (ТГВ) нижніх кінцівок
Для профілактики поширення тромбозу, а також раннього рецидиву (протягом перших 3–6 місяців) потрібний обмежений період антикоагулянтної терапії. У подальшому для профілактики пізнього рецидиву можна рекомендувати продовження антикоагулянтної терапії. Переваги такої терапії тривають лише під час терапії.
2.1. Тривалість початкової антикоагулянтної терапії
Щонайменше 3 місяці антикоагулянтної терапії необхідно для запобігання поширення тромбозу та рецидиву захворювання у пацієнтів з проксимальним ТГВ (тобто із залученням підколінної вени або вищерозташованих вен) та/або ЛЕ. Багато діагностичних стратегій враховують лише проксимальний ТГВ. Ці стратегії залишають ізольований ТГВ литки (тобто відсутність поширення на підколінну вену) недіагностованим та нелікованим. Якщо симптоматичний ізольований ТГВ литки діагностують та лікують, то 6 тижнів лікування є такими ж ефективними, як 12 тижнів.
Пацієнти з онкоасоційованим ТГВ мають високий ризик рецидиву, і НМГ продемонстрував більшу ефективність, ніж варфарин протягом перших 6 місяців терапії.
Рекомендації
• Пацієнтів з проксимальним ТГВ та ЛЕ слід лікувати щонайменше протягом 3 місяців (1А).
• При виявленні ізольованого ТГВ литки за допомогою діагностичної стратегії лікування цього стану можна обмежити 6 тижнями (1А).
• Пацієнтів з онкоасоційованим ТГВ слід лікувати протягом 6 місяців терапевтичними дозами НМГ, а не варфарином (1А).

2.2. Подовження антикоагулянтної терапії після початкового 3-місячного періоду
Теоретично терапію слід продовжити, якщо ризик рецидиву при припиненні терапії перевищує ризик індукованих антикоагулянтном кровотеч. Однак ці ризики складно спрогнозувати індивідуально. У пацієнта із середнім ризиком кровотечі на тлі лікування варфарином щорічний ризик рецидиву ВТЕ, який вимагає продовження антикоагулянтної терапії, оцінюють у 3–9% .
На сьогодні очевидно, що умови розвитку проксимального ТГВ нижньої кінцівки та/або ЛЕ є найбільшим прогнозуючим фактором імовірності рецидиву. Пацієнти з ВТЕ, спровокованою хірургічним втручанням, мають низький ризик рецидиву (річний ризик <3%) після завершення 3-місячної терапії варфарином, і продовження антикоагулянтної терапії таким хворим не є рекомендованим. Пацієнти з нехірургічними минущими провокуючими факторами (такими як застосування комбінованих оральних контрацептивів, вагітність, гіпсові пов’язки) мають річний ризик рецидиву 3–9%, і продовження антикоагулянтної терапії зазвичай не рекомендоване. Пацієнти з непровокованим венозним тромбозом мають річний ризик рецидиву понад 9% протягом першого року після завершення лікування. Оскільки цей ризик перевищує ризик варфарин-асоційованих кровотеч, у пацієнтів з першим непровокованим або рецидивом непровокованого епізоду проксимального ТГВ або ЛЕ слід розглянути можливість довгострокової антикоагулянтної терапії. У той час, коли когортний ризик для пацієнтів з непровокованим венозним тромбозом в анамнезі складає >9%, індивідуальний ризик може варіювати. Це демонструє нижчий річний ризик у пацієнтів з нормальним результатом показника D-димера після завершення початкової терапії варфарином у порівнянні з такими з підвищеним рівнем D-димера (3,5% проти 9%). Ризик рецидиву також відносився до наявності посттромботичного синдрому. Взаємозв’язок між резидуальним венозним тромбозом та ризиком рецидиву залишається невизначеним. Останні дані свідчать, що оклюзія резидуальних вен не має прогностичного значення незалежно від визначення показника D-димера. Аналіз на спадкові тромбофілійні дефекти не прогнозує ймовірність рецидиву після першого епізоду ВТЕ, тому такий аналіз зазвичай не рекомендують. Якщо антикоагулянтну терапію припинено після непровокованого ВТЕ, рекомендовано проведення аналізу на антифосфоліпідні антитіла і їхня присутність може свідчити про необхідність відновлення антикоагулянтної терапії.
Ще одним питанням є наслідки у вигляді рецидиву ВТЕ. Пацієнти з початковою непровокованою ТЕ мають у 3–4 рази більший ризик розвитку рецидиву у вигляді ЛЕ, а не ТГВ. Ризик фатальної ЛЕ у 2–4 рази більший у пацієнтів із симптоматичною ЛЕ у порівнянні з пацієнтами лише з симптоматичним ТГВ.
Пацієнти з ТГВ, обмеженим ділянкою литки, мають менший ризик рецидиву, ніж пацієнти, які мають проксимальний ТГВ.
Рекомендації
• Довгострокова антикоагулянтна терапія не рекомендована у пацієнтів з ВТЕ, провокованою хірургічним втручанням (1В).
• Довгострокова антикоагулянтна терапія не рекомендована у пацієнтів з ВТЕ, провокованою нехірургічними тимчасовими тригерними факторами (1В).
• У пацієнтів з непровокованим проксимальним ТГВ або ЛЕ слід розглядати можливість довгострокової антикоагулянтної терапії (2В).
• Довгострокова антикоагулянтна терапія не рекомендована у пацієнтів з ВТЕ, обмеженою ділянкою литки (тобто не поширеною на підколінну вену) (1А).

3. Початок лікування
3.1. Режими швидкої індукції анти коагуляції у пацієнтів з гострим тромбозом
Пацієнтам з гострим тромбозом слід призначати парентеральну антикоагулянтну терапію, наприклад, НФГ, НМГ або фондапаринукс, до призначення пероральної антикоагулянтної терапії варфарином. У таких пацієнтів важливим фактором є час до стабілізації стану антикоагулянтної системи. Навантажувальна доза варфарина 10 мг не є кращою за 5 мг. У пацієнтів похилого віку, із порушенням функції нирок більш корисними можуть бути нижчі початкові дози або дози, скориговані відповідно до віку. Даних, які підтримують вибір початкової дози на основі генотипу, недостатньо. Незважаючи на те, що генетичне тестування може спрогнозувати підтримуючу дозу, для початкової терапії більш важливою є інформація про попереднє дозування, а відповідь на стандартне дозування може точно спрогнозувати підтримуючу дозу без генотипування.
Рекомендації
• У цілому відсутні дані про переваги дози навантаження 10 мг перед дозою навантаження 5 мг. У пацієнтів похилого віку, з порушенням функції нирок менші початкові дози або скориговані за віком дози можуть біти більш прийнятними, оскільки вони рідше призводять до високих значень МНС (2В).
• Даних, які підтримують вибір початкової дози на основі генотипу, недостатньо; відповідь на стандартне дозування може чітко спрогнозувати підтримуючу дозу (2В).

3.2. Індукція антикоагулянтної дії варфарина у амбулаторних пацієнтів з ФП
У амбулаторних пацієнтів, які не потребують швидкої антикоагулянтної терапії, безпечним є режим повільного навантаження, за допомогою якого протягом 3–4 тижнів більшість пацієнтів досягає терапевтичних показників.
Рекомендації
• Для амбулаторних пацієнтів, які не потребують швидкої антикоагуляції, режим повільного навантаження є безпечним і допомагає досягти терапевтичних показників у більшості пацієнтів протягом 3–4 тижнів (2С).

4. Періопераційна антикоагулянтна терапія
При проведенні деяких інвазивних процедур, таких як ін’єкції у суглоби, хірургія катаракти та окремі ендоскопічні операції (включаючи біопсію слизової оболонки), припиняти терапію варфарином не потрібно. Якщо антикоагулянтну терапію необхідно припинити через хірургічне втручання або інвазивну процедуру, необхідно врахувати ризик тромбозу, його наслідки, ступінь зменшення ризику за допомогою перехідної терапії терапевтичними дозами НМГ або НФГ, ризик виникнення кровотечі у перед- або післяопераційний період, а також наслідки кровотечі.
Для пацієнтів з ВТЕ ризик рецидиву без антикоагулянтної терапії надзвичайно високий у перші 3 місяці, і хірургічне втручання істотно збільшує цей ризик. Якщо річний ризик інсульту при нелікованій ФП або у пацієнта з механічним клапаном аорти складає 4%, це становить приблизно 0,5 подій на 1000 пацієнтів, які 5 днів не отримували антикоагулянтної терапії. При ФП з інсультом в анамнезі або механічним мітральним клапаном ці показники складають приблизно 12% на рік або приблизно 1,6 випадків на 1000 пацієнтів, які 5 днів не отримували антикоагулянтної терапії. Однак зафіксовані типові показники періопераційної артеріальної тромбоемболії у 10 разів вищі за розраховані.
У випадках перехідної терапії на сьогодні зазвичай застосовують НМГ. Він ефективний у попередженні ВТЕ, однак існує менше даних про застосування НМГ у пацієнтів з ФП або механічним клапаном, і у пацієнтів з механічним клапаном він менш ефективний, ніж варфарин. Призначення гепарину у вигляді перехідної терапії збільшує ризик кровотеч. Ризик кровотеч під час перехідної терапії залежить від екстенсивності процедури: частота масивних кровотеч при інвазивних процедурах складає біля 0,7%, для малих хірургічних втручань — біля 0%, для великих хірургічних втручань — біля 20% . Також слід взяти до уваги, що ризик виникнення фатальної кровотечі складає приблизно 3%, а артеріальна тромбоемболія, яка призводить до інсульту і є фатальною у 40% випадків – у 30%.
Варфарин не слід застосовувати за 5 днів до запланованого хірургічного втручання. Також, за можливості, за день до втручання слід визначати показник МНС для можливого перорального застосування вітаміну К (якщо МНС ≥ 1,5), що зменшує ризик скасування операції. У пацієнтів, які отримують періопераційну перехідну терапію НМГ, останню дозу слід приймати щонайменше за 24 години до втручання. Крім того, при хірургії високого ризику деякі дослідники рекомендують зменшити останню дозу вдвічі. МНС слід перевіряти у день операції, і прийом варфарину при належному гемостазі може бути продовжений в нормальних підтримуючих дозах ввечері дня операції або наступного дня.
На даний час проводять два рандомізованих дослідження, PERIOP-2 та BRIDGE, які мають допомогти приймати рішення щодо періопераційної перехідної терапії. На основі існуючих на сьогодні даних ми надаємо наступні рекомендації:
Рекомендації
• Передопераційна перехідна терапія має низький ризик кровотеч, однак застосування післяопераційної перехідної терапії потребує ретельного зважування через високий ризик кровотеч. Рекомендовано не розпочинати післяопераційну перехідну терапію принаймні протягом 48 годин після хірургічного втручання з високим ризиком кровотеч (1С).
• Пацієнтам, які мали ВТЕ більше ніж за 3 місяці до операції, можна призначати профілактичні дози НМГ (або прийнятний альтернативний препарат) замість перехідної терапії (2С).
• Пацієнти з низьким ризиком ФП (за відсутності інсульту або ТІА в анамнезі) не потребують перехідної терапії (2С).
• Пацієнти з двостулковим аортальним механічним клапаном за відсутності інших факторів ризику не потребують перехідної терапії (2С).
• У пацієнтів з ВТЕ протягом останніх 3 місяців, у пацієнтів з ФП та інсультом або ТІА в анамнезі або кількома іншими факторами ризику, а також у пацієнтів з мітральним механічним клапаном слід розглядати можливість призначення перехідної терапії (2С).

5. Лікування кровотеч і станів з високим показником МНС за відсутності кровотеч
5.1. Масивні кровотечі
Масивні кровотечі можна визначити як кровотечі, які загрожують життю і потребують повної відміни антикоагулянтної терапії протягом 6–8 год. Пацієнти, які отримують варфарин, мають зменшені показники факторів ІІ, VII, IX та Х, і швидке коригування передбачає компенсацію цих факторів. Швидке коригування найефективніше забезпечується введенням концентрату протромбінового комплексу (КПК).
Незважаючи на те, що всі КПК містять фактори ІІ, IX та Х, вміст у них фактора VII (FVII) є різним. КПК з невеликим вмістом FVII (так звані 3-факторні КПК) призводять до незначного коригування МНС і не рекомендовані для застосування. КПК здатні повністю скасувати варфарин-індуковану антикоагуляцію протягом 10 хвилин, однак введені фактори згортання мають обмежений період напіввиведення, найкоротшим з яких є 6 годин для FVII. З огляду на це разом з КПК слід внутрішньовенно вводити 5 мг вітаміну К.
У літературі є випадки застосування рекомбінантного активованого FVII (рFVIIа) для відміни дії варфарину, однак усі звіти є ретроспективними, обмеженими або з недостатнім контролем. Незважаючи на те, що рFVIIа швидко коригує МНС, його дія на зупинку кровотечі незрозуміла, і його застосування не може бути рекомендоване для відміни дії варфарину.
Повне і швидке коригування коагулопатії більш швидко досягається при застосуванні КПК, ніж свіжої замороженої плазми (СЖП). СЖП містить розведену форму факторів згортання, а швидке введення великих об’ємів плазми не практикують (15–30 мл/кг). СЖП викликає менше коригування і не може бути рекомендованою при кровотечах, які загрожують життю.
Рекомендації
• Термінове препинення антикоагуляції у пацієнтів з масивними кровотечами повинне здійснюватися за допомогою 25–50 од/кг 4-факторного концентрату протромбінового комплексу та внутрішньовенного введення 5 мг вітаміну К (1В).
• Рекомбінантний VIIа фактор не рекомендований для термінового припинення антикоагуляції (1В).
• СЖП викликає недостатнє зменшення антикоагулянтного ефекту, тому її слід застосовувати лише за відсутності КПК (1С).

5.2. Немасивні кровотечі
У пацієнтів з немасивними кровотечами можна застосовувати вітамін К у комбінації зі зменшенням дози або тимчасовим припиненням застосування варфарину. Внутрішньовенне застосування вітаміну К викликає більш швидке коригування МНС, ніж пероральне, тому у пацієнтів з кровотечами йому слід віддавати перевагу. Істотне коригування МНС спостерігають через 6–8 год після внутрішньовенного введення вітаміну К .
Вітамін К не слід застосовувати підшкірно через недостатнє коригування, а внутрішньом’язово застосування слід уникати через ризик внутрішньом’язової гематоми у пацієнта, який отримував антикоагулянтну терапію. Анафілактоїдні реакції після внутрішньовенного введення вітаміну К фіксували після швидкого введення старої форми препарату, яка містила поліетоксильовану рицинову олію, однак цей ризик є меншим для мікрокристалічної форми, яку застосовують нині.
Пацієнтів з кровотечами при терапевтичних рівнях антикоагулянтної терапії слід обстежити для виявлення джерела кровотечі. Гематурія не є характерною для антикоагуляції, тому пацієнтів з таким симптомом і терапевтичними рівнями слід обстежувати на можливі злоякісні новоутворення сечового міхура або ниркових шляхів.
При кровотечах ротової порожнини часто допомагають антифібринолітичні препарати, такі як рідина для полоскання ротової порожнини з транексамовою кислотою. При носових кровотечах допомагає тампонада носа.
Рекомендації
• Відміну антикоагулянтного ефекту при немасивних кровотечах слід здійснювати за допомогою внутрішньовенного застосування вітаміну К (1В).

5.3. МНС>5,0 та >8,0 у пацієнтів без кровотеч
Зі збільшенням МНС відбувається майже експоненціальне збільшення ризику кровотеч, однак точний ризик у кожного пацієнта визначити важко. Деякі характеристики пацієнтів, такі як похилий вік, неконтрольована гіпертензія, цукровий діабет, ниркова або печінкова недостатність, шлунково-кишкові або мозкові кровотечі в анамнезі, а також застосування протитромбоцитарних препаратів, асоціюють з підвищеним ризиком кровотеч.
Застосування вітаміну К призводить до більш швидкого зменшення МНС, ніж лише припинення застосування варфарину. У пацієнтів без кровотеч пероральне застосування вітаміну К є більш прийнятним, ніж внутрішньовенне, оскільки за 24 години спостерігають однакове коригування МНС. Пацієнти з МНС> 8,0 мають істотно збільшений ризик кровотеч. У всіх пацієнтів з МНС>8,0 рекомендовано застосовувати 1–5 мг вітаміну К перорально.
Рішення про призначення вітаміну К пацієнтам з МНС<8,0 є дискусійним. Доцільно призначати пероральне застосування вітаміну К у пацієнтів з МНС 5,0–8,0, якщо їхній ризик кровотеч оцінюють як високий, однак призначати таке лікування всім пацієнтам не потрібно. Рекомендації • Пацієнти з МНС>5,0 без кровотеч повинні пропустити прийом 1–2 доз варфарину, а їх підтримуючу дозу потрібно зменшити (1В). Також слід визначити причину підвищеного МНС (1С).
• У пацієнтів з МНС>8,0 слід застосовувати 1–5 мг вітаміну К перорально.

6. Невідкладна хірургія у пацієнтів, які отримують варфарин
Рекомендації
• При хірургічних втручаннях, які вимагають відміни дії варфарину та які можуть бути відкладені на 6–12 год, МНС необхідно скоригувати шляхом внутрішньовенного введення вітаміну К. При хірургічних втручаннях, які вимагають відміни дії варфарину та не можуть бути відкладені до настання ефекту вітаміну К, МНС можна коригувати шляхом застосування КПК та внутрішньовенного вітаміну К. КПК не слід застосовувати при факультативному або нетерміновому хірургічному втручанні (2С).

7. Травми голови у пацієнтів, які отримують варфарин
Незначні травми голови — одна з частих причин звернення до відділів невідкладної допомоги і травматології. У всіх пацієнтів, які приймають варфарин і поступають у відділення невідкладної допомоги і травматології з травмами голови, у тому числі незначними, потрібно виміряти показник МНС. Пацієнти з втратою свідомості, амнезією або у стані коми за шкалою Глазго, мають пройти комп’ютерну томографію (КТ) голови. Пацієнти, які приймають варфарин, мають більшу ймовірність мозкової кровотечі при меншій травмі, тому поріг КТ має бути меншим. У цілому, якщо тяжкість травми голови була достатньою для розриву шкіри обличчя або голови, або для виникнення синців чи постійного головного болю, пацієнт має пройти КТ. Пацієнти, які отримують варфарин, з підозрою на внутрішньомозкову гематому після травми голови потребують невідкладного коригування МНС за допомогою КПК, ще до отримання результатів КТ та МНС.
У пацієнтів, які отримують варфарин, може розвинутися відкладена внутрішньочерепна кровотеча навіть при нормальних результатах КТ. З огляду на це пацієнти з МНС вище терапевтичного рівня потребують коригування до терапевтичних рівнів за допомогою перорального застосування вітаміну К. Вважають, що МНС слід утримувати якнайближче до показника 2,0 протягом 4 тижнів після великої травми голови при нормальному результаті КТ.
Рекомендації
• У всіх пацієнтів, які приймають варфарин і поступають у відділення невідкладної допомоги і травматології з травмами голови, у тому числі незначними, потрібно якнайшвидше виміряти показник МНС (1С).
• У пацієнтів, які приймають варфарин, поріг КТ має бути меншим (2С).
• Пацієнти, які отримують варфарин, з підозрою на внутрішньомозкову кровотечу, потребують невідкладного скасування антикоагулянтного ефекту ще до отримання результатів усіх обстежень (2С).

8. Субтерапевтична антикоагуляційна терапія у перший місяць після гострої ВТЕ
Ще на початку 60-х років було продемонструвано, що нелікована ЛЕ має високі показники смертності протягом перших 14 днів. У пацієнтів з ТГВ (литкової вени) без терапії зберігається високий показник рецидиву до 90 днів після першого епізоду, який особливо значущий у перші 30 днів. У перший місяць після ВТЕ, якщо пацієнт не отримував антикоагулянтної терапії, розвиток рецидиву спостерігається у 40% хворих. Субтерапевтична антикоагуляційна терапія ймовірно є більш ефективною, ніж відсутність антикоагуляційної терапії. Проте це викликає запитання — що потрібно робити, коли у пацієнта показник МНС істотно менший за терапевтичний рівень (<2,0) після гострої ВТЕ? Рекомендації • Коли МНС протягом першого місяця після гострої ВТЕ реєструється на субтерапевтичних рівнях, слід розглядати можливість призначення перехідної терапії. 9. Комбінація варфарину і антитромбоцитарної терапії Старіння популяції, збільшення застосування варфарину у пацієнтів будь-якого віку з ФП та істотне збільшення подвійної антитромбоцитарної терапії у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) та після стентування коронарної артерії — все це є причиною появи клінічних ситуацій, коли можуть бути показані і варфарин, і антитромбоцитарні препарати. Існують чіткі дані рандомізованих контрольованих досліджень (РКІ) та медичних реєстрів, що така комбінована терапія асоційована з підвищеним ризиком масивних кровотеч (табл. 2). Застосування комбінації варфарину з антитромбоцитарною терапією слід оцінювати у пацієнтів індивідуально, з урахуванням специфічного для даного захворювання ризику тромбозу та специфічного ризику кровотеч. Таблиця 2. Річні показники епізодів кровотеч (фатальних і нефатальних, які потребують звернення до стаціонару) після гострого інфаркту міокарда (ІМ), відповідно до антитромбоцитарної терапії [адаптовано з Sorensen та співавт., 2009] Антитромбоцитарна терапія Показник звернення до стаціонару з приводу кровотечі, % на рік Аспірин 2,6 Клопідогрел 4,6 Варфарин 4,3 Аспірин + клопідогрел 3,7 Аспірин + варфарин 5,1 Клопідогрел + варфарин 12,3 Аспірин + клопідогрел + варфарин 12,0 9.1. Пацієнти, які отримують антитромбоцитарну терапію і у яких з’явилися показання для застосування варфарину Це зазвичай пацієнти з серцево-судинними захворюваннями (ССЗ), у яких розвинулася ФП (з показником CHADS2 >1), або ВТЕ, або пацієнти з новим механічним штучним клапаном серця.
Останні дані щодо застосування аспірину для первинної профілактики у пацієнтів з високим ризиком ССЗ свідчать про його незначні переваги. Комбінації варфарину з антитромбоцитарним препаратом у порівнянні з монотерапією варфарином не демонструють більшої антитромбоцитарної ефективності у пацієнтів з ФП або стабільним ССЗ. У пацієнтів із захворюванням периферичних артеріальних судин або ішемічним інсультом спостерігають аналогічну антитромботичну ефективність при застосуванні монотерапії варфарином у порівнянні із застосуванням монотерапії аспірином або комбінації аспірину та дипіридамолу при ішемічному інсульті. Натомість у пацієнтів з ГКС, які проходять черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) з імплантацією стента, комбінована подвійна протитромбоцитарна терапія має більшу антитромботичну ефективність, ніж комбінація варфарин + аспірин.
Рекомендації
• Пацієнти, які отримують антитромбоцитарний препарат у вигляді первинної профілактики ССЗ, при появі показань для застосування варфарину повинні припинити застосування антитромбоцитарного препарату (1В).
• Пацієнти із захворюванням периферичних артеріальних судин або ішемічним інсультом в анамнезі, які отримують антитромбоцитарну терапію, повинні припинити застосування цього препарату, якщо їм призначають варфарин (1В).
• Пацієнти, які отримують аспірин або клопідогрел у якості вторинної профілактики, зі стабільною ішемічною хворобою серця (яку часто визначають як перебіг хвороби після 12 місяців від перенесеного гострого інфаркту міокарда) повинні припинити застосування антитромбоцитарного препарату при призначенні варфарину (2В).
• Пацієнти, які отримують один антитромбоцитарний препарат протягом 12 місяців після ГКС, яким потрібно розпочати застосування варфарину, повинні продовжувати терапію аспірином до завершення 12-місячного періоду після ГКС, якщо їхній ризик кровотеч не оцінюють як високий (2В).
• Пацієнти, які отримують аспірин та клопідогрел після ГКС або стентування, у яких з’явилися показання до прийому варфарину, мають пройти ретельну оцінку ризику кровотеч та обговорити зі своїм кардіологом питання введення варфарину та мінімізації тривалості потрійної терапії (2С).
• Коли показана комбінована терапія варфарином і одним антитромбоцитарним препаратом після проведення ЧКВ і стентування коронарной артерії, слід розглянути можливість застосування клопідрогрелу (2В).

9.2. Пацієнти, які отримують варфарин і у яких з’явилися показання для застосування антитромбоцитарних препаратів
До таких відносять пацієнтів, які отримують варфарин при ФП або після епізоду ВТЕ, і у яких розвинулася гостра ішемічна артеріальна подія (наприклад, ГКС або не кардіоемболічний інсульт).
У першу чергу слід переглянути необхідність застосування варфарину — якщо пацієнт має невисокий ризик ФП або минуло вже 3 місяці після епізоду ВТЕ (за виключенням випадків довічної антикоагулянтної терапії), застосування варфарину потрібно тимчасово припинити, принаймні під час призначеної антитромбоцитарної терапії. Якщо присутні чіткі показання до продовження прийому варфарину, слід зробити спробу зменшити тривалість часу подвійної антитромбоцитарної терапії або застосування одного антитромбоцитарного препарату. Точну тривалість застосування одного або двох антитромбоцитарних препаратів слід встановлювати відповідно до ризику кровотеч у даного пацієнта. При необхідності ЧКВ його можна проводити під час терапії варфарином, однак для зменшення ризику кровотеч рекомендований підхід через променеву артерію.
Рекомендації
• У пацієнтів, яким необхідне стентування коронарної артерії, слід розглянути можливість використання непокритого металевого стенту (замість стенту, який виділяє лікарський засіб), для якого буде необхідна терапія трьома препаратами лише протягом 4 тижнів, а потім — терапія аспірином і варфарином або клопідогрелем і варфарином протягом 12 місяців (2В).
• У пацієнтів, які не проходять ЧКВ і не мають ГКС, слід розглянути можливість застосування 4-тижневої терапії трьома препаратами, після якої прийом клопідогрелу потрібно зупинити, а прийом аспірину продовжувати протягом ще 11 місяців (2С).

10. Антикоагулянтний моніторинг і корекція дози
10.1. Підбір дози медичними працівниками
Історично у багатьох закордонних центрах підбір дози антикоагулянтної терапії здійснювали кваліфікований медичний персонал (сестринський, лабораторний та фармацевтичний), який займався моніторингом та корекцією індивідуальних доз у пацієнтів для досягнення та підтримання цільового МНС. В нашій країні відповідальність за проведення адекватної терапії несе лікар, який має контролювати результати МНС і проводити його корекцію. При цьому застосування алгоритму дозування може істотно покращити антикоагулянтний контроль.

10.2. Комп’ютерізований підбір дози
Безпека та ефективність комп’ютерізованого підбору дозування продемонстровані у низці публікацій, у даних яких пацієнти досягали стабільного стану значно швидше, ніж при підборі дози медичним працівниками, а також більший час підтримання терапевтичних рівнів. Комп’ютеризований підбір дозування збільшував загальний відсоток часу, протягом якого значення МНС пацієнтів знаходилися у цільових межах, а в деяких дослідженнях — зменшував частоту проведення аналізів у пацієнтів. Більше того, він істотно зменшував ризик кровотеч і тромбоемболічних подій, а також є економічно вигіднішим, ніж підбір дози медичним працівниками.

10.3. Самоконтроль пацієнтів
В Україні ще не створені умови для проведення самоконтролю адекватності антикоагулянтної терапії. Проте за кордоном вже існує певний досвід, який стверджує про доцільність організації такої системи і в нашій країні. Пацієнти, які отримують варфарин, можуть застосовувати одну з двох окремих програм антикоагулянтного самоконтролю. Вони можуть обрати перевірку їхнього МНС за допомогою одного з пристроїв для вимірювання МНС, після чого повідомляти показник МНС лікареві, який несе відповідальність за рекомендацію певного дозування. Таку рекомендацію можна отримати усно, однак її обов’язково надсилають у письмовій або електронній формі. В іншому випадку пацієнти можуть навчитися контролювати свій МНС і коригувати дозу варфарину на основі отриманого результату. У проведеному нещодавно систематичному огляді Cochrane пацієнти, які самостійно визначали свій МНС та коригували дозу, продемонстрували покращення якості їхньої антикоагулянтної терапії у порівнянні зі стандартним контролем. Кількість тромбоемболічних подій та загальна смертність зменшилися без збільшення кровотеч. Однак самоконтроль може не підійти більшості пацієнтів – які не завершили навчальну програму, які не мають бажання брати участь у цій програмі або які не мають відповідної підтримки з боку свого лікаря та родичів.

10.4. Вживання вітаміну К
Було продемонстровано, що вживання вітаміну К у щоденному раціоні пацієнтів, які приймають варфарин, впливає на стабільність МНС і час, коли МНС знаходиться у терапевтичних межах. У таких пацієнтів збагачення раціону 100–150 мкг вітаміну К або зміна режиму вживання їжі і вітаміну К для досягнення його стабільної концентрації зменшувало коливання МНС у окремих пацієнтів з нестабільним МНС та покращувало загальний антикоагулянтний контроль у пацієнтів з невідомою причиною нестабільної відповіді на варфарин.

10.5. Записи пацієнтів
Усі пацієнти, які приймають варфарин, повинні мати письмову копію результатів аналізу МНС, у якій позначені всі необхідні зміни дозування, а також дата наступного аналізу МНС. Пацієнти повинні бути інформовані щодо причин антикоагуляційної терапії, цільового рівня МНС і тривалості лікування.

10.6. Взаємодії між лікарськими засобами
Багато препаратів, серед яких рецептурні, безрецептурні, гомеопатичні або препарати нетрадиційної терапії, можуть взаємодіяти з варфарином. При призначенні певного препарату потрібно за можливості обирати такий, що не взаємодіє з варфарином. При коротких курсах лікування новим препаратом корекція дози варфарину не потрібна. Якщо тривалість лікування становить понад 7 днів, через 3–5 днів після початку прийому нового препарату потрібно провести визначення показника МНС для корекції дози варфарину на основі отриманого результату.
Рекомендації
• Для пацієнтів, які отримують варфарин, комп’ютеризований підбір дозування є кращим за підбір медичними працівниками (1А).
• Самоконтроль терапії варфарином асоційований з покращенням антикоагулянтного контролю, однак підходить не всім пацієнтам (2В).
• Усі пацієнти, які приймають варфарин, повинні мати письмові записи результатів аналізів МНС та змін дозування (2С).
• У пацієнтів з нестабільним показником МНС доповнення раціону 100–150 мкг вітаміну К може покращити антикоагулянтний контроль (2В).
• Усім пацієнтам, які отримують варфарин і яким призначають препарат, що може взаємодіяти з ним, необхідно провести визначення показника МНС через 3–5 днів (2С).